更新：2025-04-28 23:35:15
当地时间 4 月 10 日，美国食品药品监督管理局（下称 FDA）发布公告，宣布将在单克隆抗体和其他药物的开发过程中可以杠杆的股票平台，逐渐用其他工具来替代动物实验。一经公布，这条新闻就在互联网上引发了大量讨论。
有人认为，FDA 这是在开科学的倒车，反映了这届美国领导班子一贯的反智传统；也有人觉得 FDA 这是不堪动保组织的施压，放弃了一贯的严谨标准。总之，这个决定草率又荒谬，非常不合理，未来的药品可能会因为缺乏动物实验变得没有保障。
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那么，动物实验真的可以被代替吗？以后的药品还能放心使用吗？
前一个问题并不是一道简单的判断题，要弄清它需要了解前因后果才行。但第二个问题倒是可以回答——不用担心。接下来就让我们详细聊聊。
动物实验：人命带来的教训
展开剩余91%动物实验的历史最早可以追溯到两千年前——亚里士多德曾做过活体动物研究，盖伦也借助动物来增进自己对解剖学和生理学的了解。
动物实验在现代医学中得到真正的重视，还要追溯到 1937 年。当年 6 月，总部位于美国田纳西州的麦森吉尔公司（S.E. Massengill）发现，南方各州对于磺胺药物有着很高的需求，然而磺胺药物本身难溶于水，难以服用，亟需寻找新的溶剂，开发新的液体剂型。于是，该公司的首席化学师兼药剂师哈罗德·沃特金斯（Harold Watkins）做了一系列实验，最终发现磺胺在二甘醇（DEG）中的溶解度很高。
该公司随即优化了这种混合液，加入了覆盆子香精，认为无论是风味、外观还是香味上，溶解在二甘醇中的磺胺药物都令人满意。在经过所谓的“检测”后，公司配制出大批量的药剂，销往美国各地。
然而，沃特金斯忽略了一个细节：二甘醇是一种致命的毒药。在被人体摄入后，二甘醇会代谢成为具有极强肾毒性的草酸，导致急性肾衰竭。于是，在 1937 年 9 月到 10 月期间，这种新开发出的药物东至弗吉尼亚，西至加利福尼亚，导致了 100 多个人的死亡。
惨痛的教训也迫使 FDA 做出改变。起初，FDA 的《食品与药品法》并不要求对新药进行安全性研究。但在这起事件引起的舆论风波面前，《联邦食品、药品和化妆品法案》于 1938 年通过，要求药物上市前，必须通过动物体内的安全性测试。
3R 原则：普遍性的伦理框架
随着实验动物需求的增加，一些组织和机构也开始关注实验动物的福利。
1959 年，英国大学动物福利联合会（UFAW）资助的学者威廉·拉塞尔（William Russell）和雷克斯·伯奇（Rex Burch）发表了《人道实验技术原理》，提出了知名的“3R 原则”。这些原则由三个R开头的英文单词组成：
第一个原则是替代（Replacement），一般又分为完全替代和部分替代。前者指完全避免使用动物，而改用人类组织和细胞、计算机建模、微生理系统等进行研究；后者则还允许使用动物，但研究过程中需要确保动物不会经历痛苦。
第二个原则是减少（Reduction），也就是通过更为先进的科学方法，在减少所需动物数量的同时，仍能获得同等水平的数据和信息。这要求科学家们启用更合理的实验设计，更准确的统计评估方法，并且共享实验动物，以减少动物的使用量。
最后一个原则是优化（Refinement），即对实验程序进行改进，尽量减轻或消除动物的疼痛和不适，并改善动物福利。比如在实验中使用麻醉和镇痛药，采取人道的动物操作方式，以及设立人道的终点等。
与其说“3R 原则”提供了具体的操作指南，不如说它建立了一个普遍性的伦理框架，提供了明确的方向，并提高了生物医学研究人员们对动物福利的关注。
但在这些原则的落实上，依旧存在着不少挑战。比如推动其中一个“R”，可能对另一个“R”产生不利影响——某些实验方法可以减少使用的动物数量，却可能对这些动物造成更大的痛苦。另外，即便一些方法进行了实验方法上的优化，却也未必真正改善了动物福利。
自“3R 原则”发表以来，已经过去了六十余年。显然，减少动物实验这个方向还有许多努力的空间。而最主要的改进推力，并非来自动物福利组织，而是来自产业。
从安全保障到产业瓶颈
在现代医药的产业链中，动物实验扮演了重要承上启下的重要环节——在细胞和动物模型中开发出新药后，必须先在动物实验中了解代谢和毒理，才能进一步来到人体试验，评估对人类患者的安全性和有效性。
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2023 年的一篇《科学》深度文章提到，如今的 FDA 会在药物的申请材料中，要求至少来自两种动物的毒理学数据，一种来自小鼠或是大鼠等啮齿类动物，另一种则需要来自犬类或是非人灵长类动物，通常是猴子。每年，全球大大小小的药企，都要用到几万只实验动物，来获得所需要的数据。
然而，产业逐渐认识到，我们的研发成功率正变得越来越低。那些经过动物实验的检验，成功进入人体试验的候选药物，只有不到十分之一能最终挺过 I-III 期临床试验，顺利获批。
美国全球生物技术工业组织（BIO）是全世界最大的生物技术贸易协会。2016 年，该组织出具报告，指出在 2006 到 2015 年这十年里，9000 多个进入临床试验的候选药物中，最终的失败率高达 90.4%。2021 年，它进一步更新了 2011 到 2020 年的数据，失败率上升到了 92.1%。
而纵观失败率最高的两个临床试验阶段，恰好就是刚刚走出动物实验的两个阶段：2021 年的数据指出，旨在评估人体安全性的 I 期临床试验，成功率约为 50%。也就是说，即便经过了动物实验的检验，依旧有一半药物对人体不安全。而剩下一半药物，在评估有效性的 II 期临床试验中，超过七成以失败告终。折算下来，每 100 个进入临床试验的分子，会有 85 个倒在这两个阶段。动物实验用于评估安全性和有效性的局限，由此可见一斑。
替代动物实验，早有布局
关于开发一款新药的时间和金钱成本，业内普遍接受一条“双十定律”——十年时间，十亿美元。高昂成本背后的主要原因之一，正是居高不下的临床失败率。因此，很早就有人提出，要开发新的工具，来替代动物实验。
“动物模型错的时候更多，对的时候更少。”哈佛大学下属 Wyss 研究所的所长唐纳德·英格伯（Don Ingber）教授曾这么评论。他提出的解决方案是一种叫做“器官芯片”的工具。这种工具利用工程学技术，在硅质的多聚物上刻出一道道浅浅的口子，培养来自人体的细胞。而周围流过的培养液则能模仿血液的流动。如果培养的是肝脏细胞，就可以用于分析药物分子的毒性——会破坏肝脏芯片的药物，肯定不能用。
英格伯教授在 2013 年成立了一家名为艾谬雷特（Emulate 意思是仿真）的公司。6 年后，该公司在《科学-转化医学》杂志上发表论文，详细介绍了如何使用肝脏芯片来理解药物如何导致肝脏的损伤。2022 年，一篇更新的论文发现，相较动物模型，肝脏芯片预测药物毒性的准确性要更高——研究人员们挑选了 15 种药物，它们先前都通过动物实验，进入到人体研究，但却因为药物的毒性，导致后续试验的失败。在这 15 种药物里，肝脏芯片成功发现了其中 12 款的毒性。也就是说，原本有 80%的药物可以提前终止开发，不必在下一个阶段浪费时间和金钱。
艾谬雷特公司透露，诸如罗氏、拜耳、默沙东、阿斯利康等大型跨国药企，以及莫得纳（Moderna）这样的新锐公司，都与其建立了合作关系。2024 年，这款肝脏芯片也被美国 FDA 纳入 ISTAND（新药开发创新科技方法）项目，评估其用于新药监管的可行性。
这只是 FDA 诸多改革尝试之一。十多年来，这家监管机构也在不断探索替代动物实验的方法。2022 年，国会批准了《FDA 现代化法案 2.0》，并由时任美国总统拜登签署生效。该法案明确指出，在某些生物制品（通常为抗体类药物）的临床试验申请中，并非一定要提供来自动物实验的数据。相反，FDA 也接受动物实验之外的一些替代方案。
如果了解前后的来龙去脉，不难得出这样一个结论：本次 FDA 对于动物实验的调整，并非是很多网友认为的特朗普政府突发反智操作，而是有着一脉相承的逻辑，是长期推动下的一个必然结果。但是，目前公布这个调整声明，意义有多大呢？
正确的方向，错误的时间？
在发布本次公告的同时，FDA 也附上了一份 11 页的路线图，对如何替代动物实验做了进一步的阐述。在替代方法上，FDA 给出了许多选择，包括类器官（体外培养细胞，形成迷你器官）、器官芯片、计算机模型、人工智能工具、体外培养的人类组织，以及人类志愿者等。
从时间上看，它也没有要求一夜之间取消动物实验，而是计划在未来的三年里，一方面分析已有的数据，一方面鼓励新药开发人员使用这些新工具，并建立一个公开的数据库供全球查阅。FDA 自身也计划更新监管指南，加强训练，增加与相关利益攸关者的沟通，并评估真实世界的结果。如果一切顺利，这一要求也可能逐渐扩展到生物制品之外的药物领域，比如更为传统的小分子药物上。
因此，相比互联网上的哀鸿遍野，医药产业圈内的反应则要平静得多。知名产业媒体 STAT 的相关文章提到，短期内动物实验并没有那么容易被取代。“目前在生物医药研究和药物开发中，还没有可以完全替代动物模型的方法。在理解复杂生物系统的运作方式，以及进入人体试验前，确保新药物和治疗手段的安全性和有效性方面，动物试验依旧是不可或缺的。”美国国家生物医学研究协会（National Association for Biomedical Research）在一份声明中说到。
这些判断的背后自然有其依据。尽管诸如器官芯片等工具在近年来取得了巨大进展，真的想要用这些工具来替代动物实验，至少还需要进行多年的全面研究。倘若来自这些替代工具的药物出了问题，导致患者死亡，则会让整个领域陷入停滞。任何前进，都需要谨慎再谨慎。
更何况，这份声明发表之前没多久，FDA 刚刚经历了大规模的裁员，审评办公室的人手本就不足。当下，已经有人担心 FDA 没有人力完成现有药物的审评工作，更别说进一步考虑这一全新体系了。
或许是考虑到了这一点，莱林克合伙人投资银行（Leerink Partners）的分析师在写给投资者的报告中认为，认为 FDA 的这一声明“更多是一种公关行为，而非真正的政策变动。短期内，我们预计这对制药企业的临床前测试几乎不会产生影响。”
总结
从生物医药产业的未来发展方向上，逐渐用更准确、更先进的人体模型来替代动物实验，是一个明确的方向。这种替代将有助于更好地预测新药的安全性和有效性，将那些注定失败的药物扼杀在更早期，从而提高研发效率，进而降低研发成本。这对降低药价或许有积极的促进作用，也能让更多药物来到患者身边。
但在短期内，要完全替代动物实验还很困难。一方面，现有的替代工具尚未完全证实自己的能力；另一方面，FDA 除了路线图外，也没有给出更为详细的操作指南。此外，即便 FDA 真的淘汰了动物实验，药企也依旧会进行动物实验，以满足全球其他监管机构的要求。而且药物在上市前，依旧需要经过大规模的人体研究，这一点并没有变化。因此我们无需担心未来的药物突然失去质量保障，影响到患者的安全。
参考文献
[1]FDA Announces Plan to Phase Out Animal Testing Requirement for Monoclonal Antibodies and Other Drugs，https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-announces-plan-phase-out-animal-testing-requirement-monoclonal-antibodies-and-other-drugs
[2]Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies，https://www.fda.gov/media/186092/download?attachment
[3]Sulfanilamide Disaster，https://www.fda.gov/files/about fda/published/The-Sulfanilamide-Disaster.pdf
[4]FDA no longer needs to require animal tests before human drug trials，https://www.science.org/content/article/fda-no-longer-needs-require-animal-tests-human-drug-trials
[5]Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011–2020，https://www.bio.org/clinical-development-success-rates-and-contributing-factors-2011-2020
[6]Emulate Liver-Chip S1 Accepted into FDA’s ISTAND Pilot Program. What’s Next? https://emulatebio.com/liver-chip-accepted-into-fda-istand-pilot-program-lorna-ewart-interview/
[7]Performance assessment and economic analysis of a human Liver-Chip for predictive toxicology，https://www.nature.com/articles/s43856-022-00209-1
[8]Animal Use Alternatives (3Rs)，https://www.nal.usda.gov/animal-health-and-welfare/animal-use-alternatives
[9]The 3Rs and Humane Experimental Technique: Implementing Change，https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6826930/
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作者丨叶拾 科普作者
审核丨刘子琦 哈尔滨医科大学附属第一医院主任药师
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